Lerma es una villa de fundación prerromana, de tribus celtibéricas (vacceos). Tierra de paso, situada en lugar estratégico que domina el río Arlanza, vivió diferentes culturas: romanos, suevos, visigodos, árabes, etc. Desde el año 900, el avance cristiano sitúa su frontera en el río Arlanza, iniciándose su repoblación, e instalando a lo largo del río una serie de posiciones fuertes y castillos, entre los que se encontraba el de Lerma.
El lugar elegido para emplazar Lerma no pudo ser más adecuado, encrucijada de caminos y con unas inmejorables condiciones físicas y topográficas. Muy pronto el pequeño caserío se amuralla, disponiendo de cuatro puertas de entrada, de las que se conserva el llamado "Arco de la Cárcel", puerta principal de la antigua muralla medieval.
A finales del siglo X, del territorio o distrito de Lerma fueron segregados varios lugares que pasaron a depender del infantado de Doña Urraca en Covarrubias. Cerca de Lerma, Almanzor vence al Conde Sancho García en las peñas de Cervera, momento en que Lerma sufre por última vez los efectos del castigo musulmán. En el siglo XI empieza a vivir los tiempos de los señoríos, pasando a formar parte de los reinos leonés y aragonés. Tienen lugar las luchas entre los Castro y los Lara, nobles belicosos, que se enfrentarán en repetidas ocasiones a los reyes castellanos en sus luchas dinásticas (Fernando III el Santo y Alfonso XI, el del Salado, sitiaron en varias ocasiones la Villa de Lerma). Extinguido el linaje de los Lara, la villa pasó a formar parte de las propiedades del Rey, continuando como realenga hasta 1414, en que Fernando de Antequera hizo donación de la villa y sus propiedades con todos sus términos a Diego Gómez de Sandoval y Rojas por su apoyo en la batalla de Antequera y las luchas contra el Conde de Urgel.
Poco a poco Lerma abandona el espíritu guerrero y la vida turbulenta y agitada de sus antecesores, convirtiéndose en fiel servidora de la familia real. En 1574 Don Francisco Gómez de Sandoval y Rojas recibió el mayorazgo de la Casa, como IV Conde de Lerma y V Marqués de Denia. El primer paso fue convertir en ducado el título de Conde, llevando a segundo término el marquesado de Denia y fijando en Lerma la cabeza de sus estados. El traslado de la Corte española a Valladolid en enero de 1601 fue decisivo para que el Duque de Lerma concibiera la idea de crear una corte propia en su villa, para restringir aún más el núcleo cortesano alrededor de Felipe III, que mostraba escaso interés y poca capacidad por los asuntos políticos y de gobierno. Veinte años se mantuvo el Duque de Lerma como privado del rey. Durante este período Lerma se vio engrandecida y favorecida. Bajo su patrocinio, entre 1600 y 1617, se erigió uno de los conjuntos histórico-artísticos mejor conservados de España, de estilo herreriano. En él intervinieron los mejores arquitectos reales de la época, Francisco de Mora, Juan Gómez de Mora y Fray Alberto de la Madre de Dios. Lerma se convirtió en Corte de Recreo, adonde acudían personajes relevantes y artistas (Góngora, Lope de Vega, etc.), y se celebraban fiestas y banquetes en honor de los Reyes de España. En Lerma nació el séptimo hijo de Felipe III, la Infanta Margarita, que fue bautizada con toda pompa y solemnidad en el Convento de las Clarisas.
Obtuvo el Duque exorbitantes concesiones reales, en títulos y riquezas. El ducado de Lerma comprendía 40 villas y lugares de señorío y seis de behetría, que con sus impuestos engrosaron las arcas ducales. Parte de ellos los invirtió Don Francisco en la construcción de edificios en su villa: el Palacio Ducal, la Plaza Mayor de Armas con sus edificaciones, seis monasterios y una Iglesia Colegial, aparte de reparaciones en otros edificios; también estableció una industria de paños y tintes, una imprenta con licencia real, y un hospital. Antes de su precipitada caída del poder, se acogió a la dignidad cardenalicia, para escapar de las iras y de las amenazas de sus numerosos enemigos.
Alejado de la Corte en 1620, los últimos días de su vida transcurrieron entre Lerma y Valladolid, obligado a devolver las enormes sumas que había defraudado. Murió en Valladolid el 18 de mayo de 1625. Sus sucesores, entre pleitos y devoluciones, hicieron que aquel conato de vida cortesana se fuera apagando, y quedara olvidada la villa en lo restante del siglo XVII. Muchos escritores de los siglos XVIII y XIX relatan en sus crónicas viajeras los encantos pintorescos y exóticos de esta villa castellana, destacando la monumentalidad y frialdad del Palacio Ducal, y la belleza del paisaje. Durante la Guerra de la Independencia fue ocupada por las tropas francesas, al ser paso obligado y punto de apoyo necesario en las rutas de correos y convoyes, y, a pesar de la casi continua guarnición extranjera, centro de operaciones de grupos guerrilleros. La retirada de las tropas imperiales trajo consecuencias nefastas: incendiaron el Palacio y saquearon los conventos, perdiéndose joyas y obras de arte de un valor incalculable.
Durante las guerras carlistas, los soldados berales convivieron en armonía pacífica con los religiosos de la villa. El Decreto desamortizador de Mendizábal supuso un duro golpe para la vida monástica. Se abandonaron propiedades y de los seis monasterios, tres quedaron deshabitados.